时间：2022年8月17日

来源：采药翁

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内容：

      道地药材不仅是药材生产的地理慨念，更重要的是质量慨念、经济慨念和文化概念，是中华民族创造的影响世界的中国思想、中国形象和中国制造。早在《诗经》中就有“山有枢，隰有榆”的记载；《神农本草经》强调了道地的重要性；《本草经集注》指出60多种中药材何地、何种土壤生长者良，认识到何地所产佳品中药材的重要特征；唐代《千金方》、《外台秘要》按当时行政区划的“道”来归纳药材产地，为后世采用“道地”一词奠定了基础；明代《本草品汇精要》药物项下，专列“道地”一条，指出药材的最佳产地。自此，道地药材是指具有特定生产区域、产销用历史悠久、产量大、质量优、临床疗效显著的传统公认的优质药材的代名词。中华人民共和国中医药法第二十三条指出“道地中药材，是指经过中医临床长期应用优选出来的，产在特定地域，与其他地区所产同种中药材相比，品质和疗效更好，且质量稳定，具有较高知名度的中药材”。千百年来，道地药材始终是公认的优质药材的代名词，始终以药材“道地产区”为条件，“择优而立”为准则，“质优效佳”为标志，“技术规范”为保障，“中华人文”为特色，其中，品质优良是道地药材的核心标志。道地药材品质的科学内涵、品质保障与调控的技术方法和产业化，是中医药传承创新与可持续发展必须解决的关键科学问题。

      四川素有“中医之乡、中药之库”的美誉，是我国九大福地中“药福”所在地，川产道地药材产地与质量的研究记载源远流长。现存最早的药学著作《神农本草经》载药365种，有些药从药名上就标注了产地，如巴豆、蜀椒等就是川产道地药材。魏晋南北朝《本草经集注》，对60多种常用中药的道地性采用了“第一”、“最佳”、“最胜”、“为佳”、“为良”、“为胜”、“为好”等词来描述，其中有11味药为川产道地药材。明·刘文泰《本草品汇精要》在论述药材产地时，有269味药专门设立“道地”一项，指出药材的最佳产地，其中52味药出自四川。四川籍道地药材专家胡士林研究员，1989年主编出版的《中国道地药材》，列专篇论述川产道地药材。2005年万德光、彭成、赵军宁主编了《四川道地中药材志》，收录川产道地药材49种。2011年，彭成主编了《中华道地药材》，对中药道地药材的概念、道地药材的形成、道地药材的区划、道地药材的变迁、道地药材的研究、道地药材的应用等进行系统研究和揭示；对常用川产道地药材的道地沿革、药材资源、药材产地、药材栽培、药材性状、药材品质、化学成份、药理研究、临床应用、综合开发、基地建设等进行系统评价与研究。2016年，黄璐琦、张瑞贤主编的《道地药材理论与文献研究》也涉及到川产道地药材的论述。四川自古出名医、产中药，业界有“无川药不成方”之说，四川中药材与道地药材的品种数量居全国之首；自古全国四大中药材产区，就有“川广云贵”之说，四川居首位；公认的道地药材中，四川占有的品种数最多，居全国第一位。但川产道地药材的种质资源研究、新品种培育、规划化栽培必须攻克，遗传、环境、功效的生物学机制必须揭示，生产加工与质量标准体系亟待建立，产品开发与产业化关键技术亟待实施。

      故我们项目组在国家自然科学基金重点项目、面上项目与国家“十一五”支撑计划重点项目、“十二五”支撑课题等国家级项目的支持下，提出了道地药材形成的要素，开展了川产道地药材的系统研究与文献梳理，尤其对著名的川产道地药材川芎、附子、川贝母和临床常用的川产道地药材红花、半夏、益母草、赶黄草、厚朴，进行了道地药材品质控制的研究，即种质资源研究与新品种培育、生态环境研究与规划化种植、生产加工体系与新标准建立、功效作用原理与新产品开发、质量控制与产业化关键技术研究。

      优良的种质资源是道地药材形成的基础，道地药材的种质资源是优质的遗传资源，主要包括栽培品种或类型、野生种、近缘野生种和选育的良种等。我们项目组对川芎、附子、川贝母、川红花、半夏、益母草、赶黄草、厚朴等川产道地药材进行了种质资源的研究，培育了新品种。川芎为伞形科（Umbelliferae）植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根茎，是著名的川产道地药材，占全国产量的90%，始载于《神农本草经》，名芎藭，宋代以来四川一直为川芎的道地产区。项目组研究发现，川芎在四川、云南、贵州、广西、湖北、江西、浙江等省区均有栽培；四川都江堰、郫县、彭州、新都、崇州、什邡等地适宜川芎的生产，尤以四川都江堰、彭州、郫县为川芎的最适宜区；而都江堰中兴镇、汶川水磨镇、彭州小鱼洞为川芎苓种繁育的最适宜区。项目组从不同产地收集了川芎的种质资源，包括坝区苓种和高山苓种，建立了川芎的种质资源圃。尤其运用甲基磺酸乙酯化学诱变川芎，为川芎新品种选育构建新材料，选育了川芎新品种。附子早在公元前140年《淮南子》中就有记载，被医家誉为“药中四维”之一、“百药之长”，在四川江油的栽培历史有1300多年，为著名的川产道地药材，占全国产量的85%。附子的栽培品种、品系较多，按叶型主要分为南瓜叶型、丝瓜叶型、小花叶型。项目组从四川、陕西、云南、重庆等地收集附子栽培群体和野生群体，进行了遗传多样性研究，并利用作物新品种选育方法，选育了新品种“39-1”。川贝母为著名的名贵濒危道地药材，生于海拔2500-4400m的高山、高原地带的针阔叶混交林、针叶林、高山灌丛和草甸地带，主要分布于横断山区和西南高原气候区域。川贝母Fritillaria cirrhosa D.Don、暗紫贝母Fritillaria unibracteata Hsiao et K.C.Hsia、甘肃贝母Fritillaria przewalskii Maxim.、梭砂贝母Fritillaria delavayi Ftanch.和太白贝母Fritillaria taipaiensis P. Y. Li的种质资源，选育出瓦布贝母(Fritillariae unibracteataHsiao et K. C. Hsia var. wabuensis (S. Y. Tang et S. C.Yue) Z. D. Liu, S. Wang et S. C. Chen药典新品种。红花原产中亚地区，我国东北、华北、西北及山东、浙江、贵州、四川、西藏等地广泛引种栽培，而川红花则集中产于四川简阳、资阳、南充一带。项目组对川红花进行了本草考证、起源及产地变迁研究，并收集了国内外200多份含多种农艺表型的红花种质资源，建立了国内最大的药用红花种质资源圃，并基于SSR和ITS序列系统比较了不同红花种质资源的遗传差异及质量差异。半夏分布于我国除内蒙古、新疆、青海、西藏外的大部分地区，其中四川南充、武胜，云南昭通、曲靖为半夏的最适宜区。项目组研究发现，不同生境半夏的总生物碱含量波动较大，栽培半夏的鸟苷含量明显高于野生半夏。同时，项目组对不同种质的半夏资源展开了深入研究，探究了不同生境居群半夏的遗传背景、生长节律、产量与质量的特性；利用SSR分子标记初步鉴定四种叶型半夏，并对主要数量性状的变异系数、相关性进行分析；挖掘了不同叶型半夏活性成分代谢相关的差异功能基因，为探寻半夏有效成分关键功能基因及优质品种选育奠定了基础；选育出芍药叶型半夏新品种“川半夏1号”。益母草为临床常用的经产良药，具多道地性，目前主要有浙江草、河南草、四川草。项目组在全国范围内收集19个省市共32份益母草种质资源，建立了益母草种质资源圃，对益母草的各种质资源的物候期、农艺性状、种子产量和质量、药材产量和质量等指标进行综合评价，筛选出5份优良的益母草（Leonurus japonicus Houtt.）种质；通过多点试验、品比试验等研究，优选出益母草新品系1份，该新品系植株长势健壮，内在品质优秀，并具有良好的丰产性、稳定性和适应性。该品系在完成生产示范之后，于2016年通过了田间技术鉴定及四川省品种审定委员会的专家认证，取得了四川省乃至全国首个益母草药材新品种“川益1号”。赶黄草，为虎耳草科扯根菜属植物赶黄草Penthorum chinense Pursh的全草，主要分布于东北、华北、华南和西南，载于《救荒本草》、《天宝本草》，属四川古蔺道地药材，国家原产地保护分布于四川古蔺海拔1000米以上乌蒙山麓原始森林，苗族人世代习用，是苗族民间治疗肝病的经验方，称为“神仙草”。项目组分别从古蔺县、平昌县、毕节市、重庆市南川区收集共30份样品，在2015年采集活体赶黄草植株的基础上，于2016年进行了赶黄草的保种栽培，并将所保种的赶黄草植株种植于国家中药种质资源库植物园内，从而建立赶黄草活体资源圃。项目组还采用系统选育技术，以高产、优质为选育目标，培育赶黄草新品种“赶黄草1号”，该品种遗传性状稳定,适用于药用加工，提取有效成分含量高。厚朴分布于陕西、甘肃、浙江、江西、湖北、湖南、四川、贵州等地；凹叶厚朴分布于江西、安徽、浙江、福建、湖南、广西及广东北部。厚朴与凹叶厚朴多有交叉分布，且都有大面积人工栽培。通过研究发现厚朴有效成分含量与胸径、树高、树皮厚、海拔、经度之间的关系，厚朴总酚含量与胸径、树高、树皮厚呈正相关;厚朴酚与海拔呈正相关,和厚朴酚与海拔、经度呈负相关。项目组收集了全国不同产地的厚朴Magnolia officinalis Rehd. et Wils.及凹叶厚朴Magnolia officinalis subsp. biloba (Rehd. et Wils.) Cheng et Law（大凹叶、小凹叶厚朴）种质资源，采用种子直播法播种，于四川平武县建立厚朴种质资源圃，为全国厚朴种质资源的评价研究及筛选适宜栽培的厚朴优良种质资源研究奠定基础。

      适宜的生态环境是道地药材形成的外在条件，道地药材的生长、发育、繁殖都离不开生存的环境条件，道地药材的品质保障离不开规范化的种植。我们项目组对川芎等常用川产道地药材的生态环境与规划化种植进行了系统研究，并实施了GAP栽培，其中，川芎、附子、川贝母、红花、半夏、益母草通过了国家GAP认证。川芎栽培比较特殊，由于坝区夏季气温高，川芎收获较早，收时苓子尚未成熟，如果延期收获，根茎容易腐烂，茎节蛾为害又很严重，不能本田留种或就地留种，生产上采用地上茎节，俗称“苓子”作播种材料。“苓子”（苓种）必须在海拔900～1500米的山区种植山川芎，专门培育“苓种”，供大田栽种用。因此，川芎栽培包括山区苓种繁育和药材栽种两部分。项目组针对川芎生产的关键技术环节，形成了川芎生产技术标准操作规程（SOP），明确了川芎生产过程中的以下关键节点是：①针对川芎浸种方法，多菌灵处理苓种在川芎大规模种植中可以进行广泛使用。②针对川芎播种期、播种方法、播种密度，明确了川芎种植密度为20cm×30cm较宜。③针对川芎种植追肥的施用，在施用一般农家肥的基础之上，增施氮肥能显著增产，氮、磷、钾配合施用能增进肥效，提高产量。④针对川芎采收环节，确定平原地区川芎的最佳采收期在栽后的第二年的5月下旬至6月上旬（小满至芒种）收获，山区在7月中旬至8月下旬收获。⑤针对川芎栽培和育种技术，形成了川芎育种栽培模式，一为“异地育苓法”即“山区育苓，坝区种芎”；一为“同地育苓法”即“山区育苓，山区种芎”。附子的繁殖主要为无性繁殖，种源习称“乌药”。所以附子的栽培特殊，分为两个阶段。第一阶段，需在海拔较高、气候相对凉爽的山区栽培乌头以培育栽培附子的种源乌药，这一过程习称“乌药生产”或繁育乌药；第二阶段，将乌药运到海拔较低、气候相对温暖、土地肥沃的坝区栽培乌药生产附子，这一过程习称“附子生产”。“乌药生产”宜选海拔800～1100m，凉爽偏寒的气候环境，即四川江油附近山区的安县、平武、北川、青川和凉山州的布拖等地栽培；“附子生产”宜选海拔500～600m、地势平坦、向阳、土层深厚、肥沃、疏松、灌溉排水方便、水稻或玉米轮作4～5年以上的油砂土或紫色土壤土栽培，四川江油是最适宜区。项目组总结了成套乌药、附子的规范化生产技术，如选地整地的要求，播种密度方法，田间管理的技术（耧厢、清沟、补苗、中耕除草、修根留绊、摘尖、抹芽、打脚叶、灌溉排水、追肥施肥），病虫害防治等，为附子的优质高产提供了生产技术保障，并首次获得国家GAP基地认证。川贝母自然分布于青藏高原海拔3000～4500m的高山灌丛及草甸地带的高山灌丛及草甸地带，经人工驯化后，可生长于海拔可在海拔2700m左右的山坡草丛或阴湿的小灌丛中山坡草地进行规模化的人工栽培。项目组围绕川贝母栽培的关键技术问题，突破了川贝母的育种技术，提高了种子的萌发率；应用多功能大棚，显著降低了病虫草害对川贝母的危害程度；采用遮阳网、间作植物等方式，使量产栽培川贝母“异形”变异的程度明显降低；攻克了川贝母人工栽培的瓶颈技术，制订了15项技术操作规程SOP，在阿坝州建立了GAP基地，并通过国家GAP认证。红花喜温而较干燥的气候，对环境适应性较强，抗旱、耐寒、耐盐碱，但怕高温、高湿，在花期尤其怕涝、怕梅雨。项目组利用MAXENT模型和ArcGis系统对各生态因子（光照、年均温、最冷和最暖季均温、湿度、降水量）进行分析，确定光照与温度是影响红花生长和分布的主要生态因子，研究制定了红花规范化种植技术规范，研究了不同采收期红花黄酮类成分累积量与功能基因表达水平，确定了最佳采收期，并建立了通过国家审定的红花规范化生产GAP基地，为红花的优质高产提供了生产技术保障。为规范化半夏的生产和加工，保证药材仅饮片质量，项目组对半夏从种子种苗、栽培生产到加工储藏的全过程进行了深入研究，形成了从良种繁育、种苗质量控制、栽培管理、采收加工到包装贮藏的全过程生产控制体系，为半夏生产加工全过程的质量传递及信息溯源提供了有力的保证体系。益母草为野生品种，项目组首次在四川完成了益母草野生变家种的抚育工作，并针对益母草生产过程中关键控制技术种子种苗、栽培技术、田间管理、采收加工、包装贮藏等进行了研究，建立了从基地选址、种子种苗、种植技术、采收加工、包装储藏等全过程质量保障体系，保保障益母草药材的产量和质量。同时，在凉山州冕宁县建立了全国首个益母草GAP基地，于2015年通过国家食品药品监督管理总局GAP认证，为益母草生产提供了保障。赶黄草生于河坎溪边湿地，为规范化赶黄草的采收与加工，项目组研究发现，温度范围在10ºС～15ºС时、土壤水分含量为55%、光照充足时赶黄草发芽率高；NPK对赶黄草株高、植株分支、根重、产量、槲皮素含量和积累量有明显影响；制订了5项赶黄草规范化栽培技术标准操作规程（SOP），在古蔺县古蔺镇建设了赶黄草GAP基地。厚朴属喜光树种，喜凉爽、湿润、光照充足的环境。项目组研究发现，厚朴总酚含量与胸径、树高、树皮厚呈正相关，厚朴酚与海拔呈正相关，和厚朴酚与海拔、经度呈负相关。项目组制定了厚朴规范化栽培技术标准操作规程，即厚朴种子采集与处理技术标准操作规程、厚朴播种与育苗技术标准操作规程、厚朴移栽技术标准操作规程、厚朴田间管理（病虫害防治、灌溉与排水、中耕除草、追肥）技术标准操作规程、厚朴采收技术标准操作规程。

      规范的生产加工炮制方法是道地药材形成的技术保障，我国人民在道地药材的生产实践中，不断总结发现道地药材采收、加工、炮制和贮藏的规范技术方法,也是道地药材形成的重要成因之一，尤其是炮制的技术方法和炮制饮片的标准，是影响和控制道地药材品质的重要因素。项目组成员单位四川新荷花饮片有限公司建立了中国第一个中药饮片GMP生产线，项目组研究并制定了川芎、酒川芎、白附片、黑顺片、川贝母、川贝母粉、红花、法半夏、姜半夏、清半夏、干益母草、酒制益母草、厚朴、姜厚朴、赶黄草15个饮片的炮制工艺规范，制定了川芎、附子、川贝母、红花、半夏、益母草、赶黄草、厚朴药材、饮片的质量标准体系。其中，黑顺片、白附片、淡附片、炮附片和瓦布贝母、半夏的标准成为中华人民共和国2020年版《药典》相应饮片和药材的标准，尤其是瓦布贝母于2010年首次收录于中国《药典》成为川贝母的基原之一后，一直是2010、2015、2020年版中国《药典》收录的标准。

      显著的临床疗效是道地药材形成的核心标志、显著特征。道地药材功效作用的物质基础、生物学机制与临床应用产品的研究，是道地药材品质控制研究的重要内容。项目组围绕川芎、附子、川贝母、红花、半夏、益母草、赶黄草、厚朴的功效作用，开展了药效物质基础、作用机制和产品开发研究。项目组从川芎中获得96个化合物，其中新颖骨架化合物2个，新化合物26个，还首次从川芎中发现了多个人参皂苷成分。项目组研究发现了新颖的川芎苯丙胺类生物碱具有显著的抗偏头痛活性，川芎咔啉类生物碱及苯酞类化合物具有显著的治疗痛经或舒张子宫平滑肌活性，川芎腺苷类及咔啉类生物碱具有显著的抗血小板聚集活性，部分苯酞及腺嘌呤类化合物具有显著抗炎活性；并开发研究了川芎定痛颗粒等新产品。项目组从附子中获得化合物84个，包括C-20型二萜类生物碱16个、C-19型二萜生物碱41个、非二萜类生物碱17个，其中新化合物19个；尤其从附子中发现了一系列具有心肌保护作用或心脏毒性的二萜生物碱成分54个，其中新化合物14个；从附子中发现具有心肌细胞保护作用的新的生物碱有(aS)-7,8-二甲氧基-9-(2-羧基-4,5-二甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮、aconicarpyrazineA、aconicarpyrazineB。项目组首次采用2DHSQC核磁技术，建立附子C-19双酯型生物碱、C-19单酯型生物碱、C-20型二萜生物碱的定量新方法，实现对毒-效成分群的组分控制；首次采用“整体动物-细胞”等不同模型，开展附子对急性心力衰竭、风寒湿痹类风湿性关节炎和妊娠虚寒腹痛的毒效研究，分别明确了对不同大鼠和细胞模型的毒、效剂量/浓度和作用机制；首次通过动物实验证明附子水溶性生物碱对慢性心力衰竭有治疗作用，可抑制心肌损伤、心室重构和改善左心室功能；并根据附子毒效物质基础和生物学机制研究的结果，对中成药参附注射液进行了二次开发。项目组从暗紫贝母中发现了5个具有肝保护活性的新的氨基γ-丁内酯类化合物fritenolideA、fritenolideB、fritenolideC、fritenolideD、fritenolideE，研究发现瓦布贝母具有良好的止咳作用；并以瓦布贝母为君药，创制了“川贝母止嗽颗粒”，建立了其制剂工艺、质量标准，进行了系统的临床前药效学和安全性评价。项目组从红花中获得24个化合物，其中新化合物14个，主要为新颖的聚炔类化合物，首次发现具有抗炎活性聚炔苷类化合物，开展了含有红花的经典名方“桃红四物汤”治疗原发性痛经的开发研究和红花注射液二次开发研究。项目组基于半夏的核心功效，以祛痰、止咳、平喘作用为关键药理指标，进行了不同产地、不同炮制品的半夏的药效、毒性比较研究，并对含有半夏的临床经验方进行新药研究，开发了主治“胃肠动力不足型消化不良”的院内制剂“理气复胃口服液”，并在此基础上按“新药”研究获得临床试验批件，完成了二期、三期临床试验。项目组首次从益母草中发现了2个具有抗血小板聚集的二萜类化合物，研究发现了水苏碱、益母草碱、西贝碱是益母草促血管生成活性主要活性物质，水苏碱通过促进VEGFR2/MEK/ERK和抑制线粒体诱导的凋亡信息通路发挥促血管生成作用，益母草碱通过调控Sp1/VEGFR2信号通路发挥促血管生成作用，并对益母草注射液进行了二次开发。项目组从赶黄草中共分离鉴定29个化合物，其中新骨架化合物4个，新化合物3个，主要为黄酮类和木脂素类成分，研究发现此两类成分具有肝细胞保护活性；开发了赶黄草新资源食品，并对肝苏颗粒进行了二次开发。

      道地药材全程质量控制与产业化关键技术应用，是道地药材品质控制与产业化高质量发展必须解决的关键科学问题。项目组围绕川芎、附子、川贝母、红花、半夏、益母草、赶黄草、厚朴的种质种苗、规范化栽培、加工炮制生产、药效物质基础与疗效机制、临床应用产品（饮片、中成药、健康相关产品），进行了全过程全产业链的全程质量控制与产业化关键技术研究，以信息化为手段，充分利用信息化设备和技术，串联生产、供应、仓储、销售等环节，形成生产流程标准化、产品控制柔性化、企业资源数字化、运营管理实时化、经营管理协同化、过程管理精细化和成本效率最优化的溯源管理模式。对附子、红花、益母草为原料，已上市的中成药注射剂进行二次开发，构建了中药注射剂生产制造规范化、集成化、数字化、精细化、可追溯管控平台，建成了中药注射剂数字化提取系统、中药注射剂自动化生产系统、中药材产品全产业链信息追溯平台、中药注射剂机器人自动化包装和智能化物流仓储、生产信息化及相关管理系统（MES/EAM/SCADA）、能源管理系统（EMS）和质量管理信息化系统（QMS），促进了中药智能制造的发展。