近日，威尼斯官网药学院/现代中药产业学院、西南特色中药资源国家重点实验室彭成研究员团队在国际知名期刊《Journal of Ethnopharmacology》（中科院二区）发表题为“Inhibition of SLC7A11-GPX4 signal pathway is involved in aconitine-induced ferroptosis in vivo and in vitro”的论文，威尼斯官网药学院2020级硕士研究生李秋菊为第一作者，彭成研究员和潘校琦副教授为共同通讯作者，西南特色中药资源国家重点实验室为第一单位。

乌头碱是一种二萜双酯型生物碱，是乌头类中药川乌、草乌、附子等的重要活性成分之一，也是主要毒性成分之一。乌头碱的毒性作用主要涉及神经系统、心脏系统以及胚胎发育。近年来，研究表明乌头碱的神经毒性作用机制主要涉及影响电压依赖性钠离子通道、调节神经递质释放、促进脂质过氧化作用和诱导细胞凋亡。铁死亡（ferroptosis），是Dixon等学者于2012年提名并命名的一种新的细胞程序性死亡方式，是一种铁依赖的不同于凋亡、坏死和自噬等程序性细胞死亡的脂质过氧化损伤。课题组前期研究发现乌头碱诱导的神经细胞损伤与铁死亡高度相关，因此提出乌头碱诱导神经细胞铁死亡的科学假说并阐明其发生机制。

研究发现，乌头碱能诱导SH-SY5Y细胞和斑马鱼幼鱼神经细胞发生铁死亡效应，包括细胞超微结构变化、亚铁离子蓄积、脂质过氧化水平升高、GSH含量显著降低、MDA含量显著升高等。此外，乌头碱显著降低抗氧化蛋白SLC7A11、GPX4表达，扰乱铁代谢相关蛋白TFRC、FPN1、FTH1蛋白表达进一步调控铁死亡的发生。铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1）干预后能通过促进SLC7A11/GPX4信号轴表达有效缓解乌头碱诱导的铁死亡；SLC7A11过表达也能有效抑制乌头碱诱导的脂质过氧化损伤和GPX4表达减少，提示SLC7A11是乌头碱致神经毒性作用的关键靶点。本研究为乌头碱神经毒性机制研究提供了新见解，为乌头类中药减毒控毒提供了新思路。

图1 乌头碱诱导SH-SY5Y神经细胞铁死亡

图2 乌头碱通过抑制Xc-/GPX4信号轴加剧SH-SY5Y细胞铁死亡

图3 乌头碱诱导神经细胞发生铁死亡的分子机制

   该成果得到国家自然科学基金（(No. 82004056, 82003879, 81891010, 81891012），威尼斯98488杏林学者提升计划（No. XGZX2011, QJRC2021018）基金项目的支持。

全文链接：https://doi.org/10.1016/j.jep.2022.116029

供稿：西南特色中药资源国家重点实验室、药学院/现代中药产业学院潘校琦课题组。