近日，威尼斯官网民族医药学院、西南特色中药资源国家重点实验室张艺研究员团队在国际知名期刊《Phytomedicine》（中科院二区）发表题为“Ershiwuwei Lvxue Pill alleviates rheumatoid arthritis by different pathways and produces changes in the gut microbiota”的论文，揭示了传统藏药二十五味驴血丸（ELP）通过抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的产生和破骨细胞活性，调节肠道菌群和宿主代谢物来改善类风湿性关节炎（RA）关节损伤的机制，这为ELP缓解RA提供了新的见解。硕士生李阳新、博士生刘川和硕士生罗捷为本论文的共同第一作者，张艺研究员和王绍辉师资博士后为共同通讯作者，西南特色中药资源国家重点实验室为该论文的第一单位。

论文的简介：

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种慢性自身免疫性疾病，是以滑膜增生和不同类型的细胞浸润到关节滑膜为特征的破坏性疾病。滑膜炎会诱发RA的软骨损伤和骨侵蚀，滑膜中的多种因素参与了RA的发病机制，特别是成纤维样滑膜细胞（FLSs）的明显增加，持续的滑膜炎症刺激FLSs的异常增殖。此外，越来越多的证据表明，肠道微生物菌群组成和血清代谢物的变化与RA密切相关，这被称为肠-关节轴。藏药经典方二十五味驴血丸（ELP）由驴血、生等膏等25味藏药组成，具有祛风，除湿，干黄水的功效，藏医临床主要用于关节炎、类风湿性关节炎、痛风、痹病引起的关节肿大疼痛。团队前期的研究表明，ELP对关节损伤的保护作用与抑制滑膜炎症有关。然而，ELP对软骨退化和骨质侵蚀的作用以及是否影响肠道微生物组成和血清代谢物来改善RA尚不清晰。

在这项研究中，我们从大鼠血清样本中发现了20种化合物，它们可能是改善RA的ELP成分。此外，我们发现ELP可以通过减少MMP-1、MMP-3和MMP-13的表达以及CIA大鼠的破骨细胞活性来减轻软骨和骨损伤。进一步的研究表明，ELP可以通过抑制OPG / RANKL / NF-κB和ERK / JNK 信号通路来减轻关节损伤。16S rDNA测序分析表明，正常大鼠和CIA大鼠的肠道微生物群组成存在明显差异，这些差异在ELP给药后有所改变。非靶向代谢组学分析显示，ELP降低了花生四烯酸水平。进一步相关性分析显示，花生四烯酸水平与41个肠道细菌属的丰度明显相关，其中以 Collinsella 和 Lactobacillus的丰度最为显著。

总之，我们的研究揭示了ELP通过减少MMPs的产生和破骨细胞的活性，抑制OPG / RANKL / NF-κB和ERK / JNK信号通路，以及调节肠道微生物群和宿主的代谢物来保护牛II型胶原（Bovine type II collagen，BIIC）引起的关节炎。这些发现对于理解ELP如何缓解RA具有重要意义。

图1 ELP能够减轻CIA大鼠的软骨和骨损伤

图2 ELP缓解CIA大鼠软骨侵蚀的分子机制结果

图3 ELP对CIA大鼠肠道菌群多样性的影响

图4 ELP对CIA大鼠血清代谢组谱的影响

该成果得到国家自然科学基金重点项目（82130113）、国家重点研发计划（2017YFC1703904）等基金项目的支持。

全文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711322005517

供稿：西南特色中药资源国家重点实验室、民族医药学院张艺研究员课题组。