威尼斯官网学者在新型血管紧张素转化酶抑制剂——卡诺霉素的发现及生物合成研究中取得进展。相关成果以“Discovery and biosynthesis of karnamicins as angiotensin converting enzyme inhibitors”为题，于2023年1月13日在线发表于《自然》子刊Nature Communications (中科院一区)。威尼斯官网中医药创新研究院/交叉学科研究院的余志银博士后和黄建萍副研究员为本论文的共同第一作者，威尼斯官网兼职博士研究生导师黄胜雄研究员为通讯作者，威尼斯98488为第一单位。

 据世界卫生组织统计，心血管疾病已成为全球居民死亡的首要原因。已有研究表明，高血压是心血管疾病的主要诱因。此外，最近的临床研究还发现，患有高血压和心血管相关疾病的患者与感染新型冠状病毒（COVID-19）的死亡率也存在相关性。因此，开发有效治疗高血压和心血管疾病的安全药物对于维护人类健康具有重要意义。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是目前临床上用于治疗高血压及相关心血管疾病的一类主要药物。从微生物天然产物中发掘安全有效的新型ACEI对于减少药物副作用、拓展药物临床应用具有重要实践意义。

 联合科研团队从一株稀有放线菌Lechevalieria rhizosphaerae NEAU-A2中发现了一类拥有噻唑-吡啶杂合骨架的新型ACEI—卡诺霉素。通过综合利用同位素标记、基因组挖掘、体内基因敲除和体外酶活表征等途径，阐述了卡诺霉素的生物合成途径。在此基础上，进一步基于AlphaFold蛋白结构预测、分子对接和氨基酸定点突变等实验，解析了两个新颖的黄素依赖的单加氧酶通过独特的氨基酸位点实现卡诺霉素骨架中吡啶环的区域选择性羟基化的机理。

 卡诺霉素生物合成途径的解析为噻唑-吡啶杂合骨架类化合物的合成生物学研究奠定了基础。两个吡啶羟化酶的发现进一步拓展和深化了对黄素依赖的单加氧酶家族的认识，为开发设计特异性的吡啶羟化酶及合成新型吡啶类相关药物提供了重要催化酶元件。最重要的是，卡诺霉素具有显著的ACEI活性，为开发治疗高血压和相关心血管疾病的药物提供了先导化合物。

 本研究得到了国家自然科学基金（22107014和82225043）、“杏林学者”学科人才科研提升计划博士后项目（BSH2021034）、中科院战略生物资源计划（KFJ-BRP-009-005）等项目资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-35829-1/

（供稿：中医药创新研究院/交叉学科研究院）